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五、问答题3-73、结构如下的化合物将具有什么临床用途和可能的不良反应?若将氮上取代的甲基换成异丙基,又将如何?>>>>OHHOHONHCH3答:肾上腺素具有兴奋心脏,使心收缩力加强,心率加快,心输出量增加,收缩血管,升高血压,舒张支气管平滑肌等主要作用。临床主要用于过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘的急救。不良反应一般有心悸、不安、面色苍白、头痛、震颤等。将甲基换作异丙基即为异丙肾上腺素,为非选择性β受体激动剂,对a受体几无作用,对心脏的β1受体和血管、支气管、胃肠道等平滑肌的β2受体均有激动作用。临床用于支气管哮喘、房室传导阻滞、休克、心搏骤停。常见不良反应有心悸、头痛、皮肤潮红等。3-74、苯乙醇胺类肾上腺素受体激动剂的碳是手性碳原子,其R构型异构体的活性大大高于S构型体,试解释之。答:苯乙醇胺类与肾上腺素受体相互结合时,通过其分子中的氨基、苯环及其上酚羟基、β-羟基三个部分与受体发生三点结合。这三个部分的空间相对位置能否与受体匹配,对药物作用强度影响很大。只有β碳是R构型的异构体可满足受体的空间要求,实现上述三点结合,而其S构型异构体因其β一羟基的位置发生改变,与受体只能有两点结合,即氨基、苯环及其上酚羟基,因而对受体的激动作用较弱。3-77、从procaine(普鲁卡因)的结构分析其化学稳定性,说明配制注射液时的注意事项及药典规定杂质检查的原因。答:Procaine的化学稳定性较低,原因一,结构中含有酯基,易被水解失活,酸、碱和体内酯酶均能促使其水解,温度升高也加速水解。二,结构中含有芳伯氨基,易被氧化变色,PH即温度升高、紫外线、氧、重金属离子等均可加速氧化。所以注射剂制备中要控制到稳定的PH范围3.5~5.0,低温灭菌(100℃,30min)通入惰性气体,加入抗氧剂及金属离子掩蔽剂等稳定剂。Procaine水解生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇,所以…3-78、简述atropine(阿托品的立体化学。答:阿托品为托品与消旋托品酸的酯。托品为3-羟基托烷,有两种处于平衡的稳定构象,分别为哌啶环呈椅式或船式构象,通常采用能量较低的椅式构象表达。托品结构中C-1、C-3、C-5为手性碳原子,但由于内消旋,故无旋光性。托品酸为-羟甲基苯乙酸,具有一个手性碳原子,天然的(--Tropicacid具有S构型,其与托品形成的酯为(--莨菪碱。Atropine为(--莨菪碱的外消旋体,无旋光活性。4-41.以propranolol为例分析芳氧丙醇类β-受体拮抗剂的结构特点及构效关系。答:Propranolol是在对异丙肾上腺素的构效关系研究中发现的非选择性β一受体阻滞剂,结构中含有一个氨基丙醇侧链,属于芳氧丙醇胺类化合物,1位是异丙氨基取代、3位是萘氧基取代,C2为手性碳,由此而产生的两个对映体活性不一样,左旋体活性大于右旋体,但药用其外消旋体。大多数为芳氧丙醇胺类化合物,少数为芳基乙醇胺类化合物,这两类药物的结构都是由三个部分组成:芳环、仲醇胺侧链和N一取代基,并具有相似的构效关系:1.芳环部分可以是苯、萘、杂环、稠环和脂肪性不饱和杂环,环上可以有甲基、氯、甲氧基、硝基等取代基,2,4一或2,3,6一同时取代时活性最佳。2.氧原子用S、CH2或NCH3取代,作用降低。3.C2为S构型,活性强,R构型活性降低或消失。4.N一取代基部分以叔丁基和异丙基取代活性最高,烷基碳原子数少于3或N,N一双
取代活性下降。4-42.简述钙通道阻滞剂的概念及其分类。答:钙通道阻滞剂是一类能在通道水平上选择性地阻滞Ca2+经细胞膜上钙离子通道进入细胞内,减少细胞内Ca2+浓度,使心肌收缩力减弱、心率减慢、血管平滑肌松弛的药物。可分为两大类:一、选择性钙通道阻滞剂,包括:1.苯烷胺类2.二氢吡啶类,3.苯并硫氮卓类,二、非选择性钙通道阻滞剂,包括:4.氟桂利嗪类,5.普尼拉明类。4-44.以captopril为例,简要说明ACEI类抗高血压药的作用机制及为克服captopril的缺点及对其进行结构改造的方法。答:通过抑制ACE的活性、,使AngI不能转化为